Nib óolal ikil a xíimbaltik Nature.com. Le versión le navegador ku meyajtiko' yaan jump'éel áantaj CSS limitado. Utia'al u ma'alo'ob ya'ala'al máaxo'ob máano'ob, ti' recomendamos u utilizar jump'éel versión asab túumben ti' u navegador (wa desactivar modo compatibilidad ti' Internet Explorer). ichil le k'iino'oba', uti'al u yantal áantaj, k we'esik le ts'ono'oto' xma' estilo wa JavaScript.
Le diagnóstico temprano ti' le temblor tuukulo'obo' (ET) je'el u páajtal u desafiante, especialmente ken u distingue u kaambalilo'ob saludables (HC) yéetel k'oja'anil Parkinson (PD). Ts'oonak, le análisis muestras heces utia'al u microbiota intestinal yéetel u metabolitos ts'o'ok u proporcionado túumben métodos utia'al u descubrimiento túumben biomarcadores k'aas k'oja'anilo'obo' neurodegenerativas. Le ácidos grasos u tsolokbal kóom (SCFA), bey le metabolito noj bejo' ti' le flora intestinal, ku reducen ti' le heces ti' le PD. Ba'ale', le SCFA fecales mix juntéen u xak'alta'al ti' ET. K k'áat k xak'altik le niveles fecales ti' SCFAs ti' ET, evaluar u relación yéetel le síntomas clínicos yéetel le microbiota intestinal, ka determinar u Buka'aj u ba'al u diagnóstico potencial. SCFA fecal yéetel microbiota intestinal bino'ob medidos ti' 37 ETs, 37 túumben PDs, yéetel 35 HCs. Le estreñimiento, le disfunción autónoma yéetel le gravedad le temblor bino'ob evaluados utilizando escalas. Le niveles fecales ti' propionato, butirato yéetel isobutyrato bino'ob asab bajos ti' ET u ti' HC. jump'éel combinación ácidos propiónicos, butíricos yéetel isobutíricos distinguió ET u HC yéetel juntúul AUC u 0.751 (95% IC: 0.634-0.867). Le niveles ácido isovalérico fecal yéetel ácido isobutírico bino'ob asab bajos ti' ET u ti' PD. Le ácido isovalérico yéetel le ácido isobutírico ku jela'ankuunsik ichil ET yéetel PD yéetel jump'éel AUC 0.743 (95% IC: 0.629-0.857). Le propionato fecal ku asocia inversamente yéetel le estreñimiento yéetel le disfunción autónoma. Le ácido isobutírico yéetel le ácido isovalérico ku inversamente relacionados yéetel u gravedad le temblor. Le disminución ti' le contenido SCFA fecal bin asociada yéetel juntúul disminución ti' le abundancia Faecalibacterium yéetel Streptobacterium ti' le ET. Beyo', le contenido SCFA ti' le heces disminuye ti' ET yéetel u asocia yéetel le gravedad le cuadro clínico yéetel cambios ti' le microbiota intestinal. Le ácido propiónico, le ácido butírico, le ácido isobutírico yéetel le ácido isovalérico ti' le heces páajtal u biomarcadores potenciales u diagnóstico yéetel diagnóstico diferencial utia'al u ET.
Le temblor esencial (ET) leti' jump'éel trastorno neurodegenerativo progresivo, crónico ku chíikpajal chuunil laat'a'an tumen le temblor ti' le extremidades superiores, ku xan je'el u páajtal u afectar uláak' pak'chaje' u wíinkilal bey u pool, cuerdas vocales, yéetel extremidades inferiores 1 . U yáantajo'ob clínicas ti' ET incluyen ma' chéen síntomas motores sino xan yaan signos ma' motores, incluyendo k'oja'anil gastrointestinal 2 . Ya'ab xook ts'o'ok u beeta'al uti'al u xak'alta'al u yáantajo'ob patológicas yéetel fisiológicas ti' le temblor tuukulo'obo', ba'ale' ma' u identificado mecanismos patofisiológicos claros3,4. Xook recientes sugieren u disfunción le bak'pach microbiota-tripa-cerebro je'el contribuir ti' le k'aas k'oja'anilo'obo' neurodegenerativas, ka yaan creciente evidencia utia'al u jump'éel potencial enlace bidireccional ichil le microbiota intestinal yéetel k'aas k'oja'anilo'obo' neurodegenerativas5,6. Ti' jump'éel informe óoltaj, le trasplante microbiota fecal mejoró le temblor tuukulo'obo' yéetel le síndrome intestino irritable ti' jump'éel k'oja'ano', ba'ax je'el u páajtal u indicar jump'éel estrecha relación ichil le microbiota intestinal yéetel le temblor tuukulo'obo'. Beyxan, xan k encontramos cambios específicos ti' le microbiota intestinal ti' le k'oja'ano'ob yéetel ET, ku apoya fuertemente le ju'uno' Páaybe'en ti' le disbiosis intestinal ti' ET8.
Tu yo'olal le disbiosis intestinal ti' le k'aas k'oja'anilo'obo' neurodegenerativas, le PD jach le asab ampliamente estudiado5. jump'éel microbiota ma' equilibrada je'el u páajtal u ya'abtal u permeabilidad intestinal yéetel activar le glia intestinal, conduciendo ti' alfa-synucleinopathies9,10,11. PD yéetel ET yaan ti'ob ciertas características superpuestas, bey frecuencia similar ti' le temblor ti' le k'oja'ano'ob ET yéetel PD, temblor superpuesto ti' descanso (tremor típico ti' PD), yéetel temblor postural (tu su mayoría encontrado ti' le k'oja'ano'ob ET), beetik talam u distinguir ichil leti'ob. yáax p'isibij 12. Le o'olale', k'a'abet k je'ek'abtik jump'éel ventana útil uti'al u jela'anil ichil ET yéetel PD. Ti' le contexto, xook le disbiosis intestinal específica yéetel cambios metabolitos asociados ti' ET yéetel identificar u diferencias u PD páajtal convertir ku ti' biomarcadores potenciales utia'al u diagnóstico yéetel diagnóstico diferencial ti' ET.
Le ácidos grasos u tsolokbal kóom (SCFAs) leti'obe' le k'ajle' metabolitos producidos tumen le fermentación bacteriana intestinal ti' láaj jo'ochiko'obe' dietética yéetel ku tukulta'al u báaxal jump'éel ju'un crítico ti' le interacciones tripa-cerebro13,14. Le SCFAs ku ch'a'abal tumen le células colon yéetel ku bisa'al ti' le táaman yo'osal le yaan venoso portal, yéetel yaan SCFAs ku yokol ti' le circulación sistémica. Le SCFAs yaan ti'ob táanil locales ti' le mantener le integridad le barrera intestinal yéetel le promoción le inmunidad innata ti' le mucosa intestinal15. Xan yaan ti'ob táanil chowak plazo ti' le barrera k'i'ik'el-cerebro (BBB) ​​tumen estimular proteínas unión apretada yéetel activar neuronas tumen estimular receptores acoplados ti' proteínas G (GPCRs) utia'al u cruzar le BBB16. Acetato, propionato yéetel butirato le le SCFAs asab ya'ab ti' le colon. Xook máako'ob síinajo'obo' ts'o'ok u demostrado disminución le niveles fecales ti' ácidos acéticos, propiónicos yéetel butíricos ti' le k'oja'ano'ob yéetel k'oja'anil Parkinson17. Ba'ale', le niveles SCFA fecales Ma'atech u sido estudiados ti' k'oja'ano'ob yéetel ET.
Beyo', k xook bin u dirigido ti' identificar cambios específicos ti' le SCFA fecal ti' k'oja'ano'ob yéetel ET yéetel u diferencias ti' le k'oja'ano'ob yéetel PD, evaluando le relación SCFA fecal yéetel síntomas clínicos ti' SCFA yéetel microbiota intestinal, bey identificar le Buka'aj u ba'al u diagnóstico yéetel diagnóstico diferencial potencial ti' le muestras fecales. KZHK. Utia'al u abordar le ba'ax confusos asociados yéetel le fármacos anti-PD, seleccionamos k'oja'ano'ob yéetel k'oja'anil Parkinson túumben-inicio bey kaambalilo'ob k'oja'anil.
Le características demográficas yéetel clínicas ti' le 37 ETs, 37 PDs, yéetel 35 HCs ku resumen ti' le cuadro 1. ETs, PDs, yéetel HCs bino'ob emparejados tumen ts'o'oka'an, sexo, yéetel IMC. Le óoxtúul múuch'o'obo' yaan ka'ach xan proporciones similares ti' ts'u'uts' chamal, yuk'ik alcohol yéetel yuk'ik café yéetel té. Le puntuación Wexner (P = 0.004) yéetel le puntuación HAMD-17 (P = 0.001) ti' le múuch' PD bino'ob asab ka'anatako'ob u le ti' le múuch' HC, yéetel le puntuación HAMA (P = 0.011) yéetel le puntuación HAMD-17 (P = 0.011) ti' le múuch' ET bino'ob asab ka'anatako'ob u le ti' le múuch' HC. U k'iinil le k'oja'anil ti' le múuch' ET bin significativamente asab chowak u ti' le múuch' PD (P<0.001).
Yaan ka'ach diferencias significativas ti' le niveles fecales ti' ácido propiónico fecal (P = 0.023), ácido acético (P = 0.039), ácido butírico (P = 0.020), ácido isovalérico (P = 0.045), yéetel ácido isobutírico (P = 0.015). . Ti' uláak' análisis post hoc, le niveles ácido propiónico (P = 0.023), ácido butírico (P = 0.007), yéetel ácido isobutírico (P = 0.040) ti' le múuch' ET bino'ob significativamente asab bajos u le ti' le múuch' HC. Le k'oja'ano'ob yéetel ET yaan ka'ach niveles asab bajos ti' isovalerato (P = 0.014) yéetel isobutyrato (P = 0.005) u le k'oja'ano'ob yéetel PD. Beyxan, le niveles ácido propiónico fecal (P = 0.013), ácido acético (P = 0.016), yéetel ácido butírico (P = 0.041) bino'ob asab bajos ti' le k'oja'ano'ob yéetel PD u ti' le k'oja'ano'ob yéetel CC (Fig. 1 yéetel Tabla suplementaria 1) .
ag ku chíikbesik jump'éel múuch' comparación ti' ácido propiónico, ácido acético, ácido butírico, ácido isovalérico, ácido valérico, ácido caproico yéetel ácido isobutírico, respectivamente. Yaan ka'ach jela'anil ichil le niveles ácido propiónico fecal, ácido acético, ácido butírico, ácido isovalérico yéetel ácido isobutírico ichil le óoxp'éel múuch'o'obo'. ET tremor k'a'abéet, k'oja'anil Parkinson, kaambalil yo'osal HC saludable, SCFA. U jela'anil jach k'a'anan ku ye'esa'al tumen *P < 0.05 yéetel **P < 0.01.
Wa k tukultik u jela'anil u k'oja'anil ichil le múuch' ET yéetel le múuch' PD, probamos 33 k'oja'ano'ob yéetel PD temprano yéetel 16 k'oja'ano'ob yéetel ET (k'oja'anil ≤3 ja'abo'ob) utia'al u asab comparación (Tabla suplementaria 2). Le ba'ax ts'o'ok u yila'alo' tu ye'esaj u contenido le ácido propiónico fecal ti' ET ka'ach significativamente menor u le u HA (P = 0.015). U jela'anil ichil ET yéetel HC uti'al u ácido butírico yéetel ácido isobutírico ma' bin significativa, ba'ale' láayli' bin u observada jump'éel tendencia (P = 0.082). Le niveles isobutirato fecal bino'ob significativamente asab bajos ti' le k'oja'ano'ob yéetel ET ti' comparación yéetel le k'oja'ano'ob yéetel PD (P = 0.030). U jela'anil ichil ET yéetel PD ti' le ácido isovalérico ma' bin significativa, ba'ale' láayli' yaan ka'ach jump'éel tendencia (P = 0.084). Le ácido propiónico (P = 0.023), le ácido acético (P = 0.020), yéetel le ácido butírico (P = 0.044) bino'ob significativamente menores ti' le k'oja'ano'ob PD u ti' le k'oja'ano'ob HC. Le ba'ax ku yila'ala' (Figura suplementaria 1) tu general ku bin yéetel le ba'ax ku yila'al. U jela'anil ichil le muestra global yéetel le subgrupo k'oja'ano'ob tempranos je'el u páajtal u debido a le menor Buka'aj le muestra ti' le subgrupo, ts'áaik tumen resultado menor potencia estadística ti' le datos.
Tu láak' examinamos wa le niveles SCFA fecales je'el u páajtal u distinguir k'oja'ano'ob yéetel ET ti' le k'oja'ano'ob yéetel CU wa PD. Bin u análisis ROC, u jela'anil in AUC u niveles propionato bin 0.668 (95% IC: 0.538-0.797), ba'ax tu beetaj páajtal distinguir k'oja'ano'ob yéetel ET u HC. Le k'oja'ano'ob yéetel ET yéetel GC je'el u páajtal u distinguidos tumen niveles butirato yéetel juntúul AUC u 0.685 (95% IC: 0.556-0.814). U jela'anil u niveles le ácido isobutírico je'el u páajtal u distinguir le k'oja'ano'ob yéetel ET ti' HC yéetel juntúul AUC u 0.655 (95% IC: 0.525-0.786). Le ken u combina le niveles propionato, butirato yéetel isobutyrato, jump'éel AUC asab ka'anal u 0.751 (95% IC: 0.634-0.867) u obtuvo yéetel juntúul sensibilidad 74.3% yéetel especificidad 72.9% (Fig. 2a). Utia'al u jela'anil ichil le k'oja'ano'ob ET yéetel PD, le AUC uti'al u niveles ácido isovalérico bin 0.700 (95% IC: 0.579-0.822) yéetel uti'al u niveles ácido isobutírico bin 0.718 (95% IC: 0.599-0.836). Le combinación ácido isovalérico yéetel ácido isobutírico yaan ka'ach jump'éel AUC asab ka'anal u 0.743 (95% IC: 0.629-0.857), sensibilidad u 74.3% yéetel especificidad u 62.9% (Fig. 2b). Beyxan, k xak'altik wa le niveles SCFA ti' le heces k'oja'ano'ob yéetel k'oja'anil Parkinson diferían ti' le kaambalilo'ob. Bin u análisis ROC, le AUC utia'al u identificar k'oja'ano'ob yéetel PD basado ti' diferencias ti' le niveles ácido propiónico bin 0.687 (95% IC: 0.559-0.814), yéetel juntúul sensibilidad 68.6% yéetel especificidad 68.7%. U jela'anil u niveles le acetato je'el u páajtal u distinguir le k'oja'ano'ob PD ti' le HCs yéetel juntúul AUC u 0.674 (95% IC: 0.542-0.805). Le k'oja'ano'ob yéetel PD je'el u páajtal u diferenciar u CU chéen tumen niveles butirato yéetel juntúul AUC u 0.651 (95% IC: 0.515-0.787). Le ken u combina le niveles propionato, acetato yéetel butirato, u obtuvo jump'éel AUC u 0.682 (95% IC: 0.553-0.811) (Fig. 2c).
U p'ekta'al le Iglesia Ortodoxa Rusa tu contra ET yéetel HC; b u p'ekta'al le Iglesia Ortodoxa Rusa tu contra ET yéetel PD; c ROC discriminación xu'ullsa'al PD yéetel HC. ET tremor k'a'abéet, k'oja'anil Parkinson, kaambalil yo'osal HC saludable, SCFA.
Ti' le k'oja'ano'ob yéetel ET, le niveles ácido isobutírico fecal bino'ob negativamente correlacionados yéetel le puntuación FTM (r = -0.349, P = 0.034), yéetel le niveles ácido isovalérico fecal bino'ob negativamente correlacionados yéetel le puntuación FTM (r = -0.421, P = 0.001) yéetel le puntuación TETRAS. (r = -0.382, P = 0.020). Ti' le k'oja'ano'ob yéetel ET yéetel PD, le niveles propionato fecal bino'ob negativamente correlacionados yéetel le puntuaciones SCOPA-AUT (r = −0.236, P = 0.043) (Fig. 3 yéetel Tabla suplementaria 3). Ma' yanchaj mix jump'éel correlación significativa ichil le k'oja'anil yéetel SCFA ti' le múuch' ET (P ≥ 0.161) wa le múuch' PD (P ≥ 0.246) (Tabla suplementaria 4). Ti' le k'oja'ano'ob yéetel PD, le niveles ácido caproico fecal bino'ob positivamente correlacionados yéetel le puntuaciones MDS-UPDRS (r = 0.335, P = 0.042). ichil tuláakal le máaxo'ob táakpajalo'obo', le niveles propionato fecal (r = −0.230, P = 0.016) yéetel acetato (r = −0.210, P = 0.029) bino'ob negativamente correlacionados yéetel le puntuaciones Wexner (Fig. 3 yéetel Tabla suplementaria 3).
Le niveles ácido isobutírico fecal bino'ob negativamente correlacionados yéetel le puntuaciones FTM, le ácido isovalérico bin negativamente correlacionado yéetel le puntuaciones FTM yéetel TETRAS, le ácido propiónico bin negativamente correlacionado yéetel le puntuaciones SCOPA-AUT, le ácido caproico bin positivamente correlacionado yéetel le puntuaciones MDS-UPDRS, yéetel le ácido propiónico bin u correlacionado negativamente yéetel le puntuaciones FTM yéetel TETRAS. TETRAS yéetel ácido acético bino'ob negativamente correlacionados yéetel le puntuación Wexner. MDS-UPDRS Association patrocinado versión de la Escala de Calificación de la Enfermedad de Parkinson Unificada, Mini-Mental State Examination MMSE, Escala de Calificación de Depresión de Hamilton HAMD-17, 17 artículos, Escala de Calificación de Ansiedad de Hamilton HAMA, HY Hoehn y Yahr stages, SCCO SFA SFA, – APA', k'oja'anil Parkinson autonomica Escala u resultado le síntoma, Escala u calificación u temblores clínicos FTM Fana-Tolosa-Marin, Escala u calificación u temblores k'a'abeto'ob u múuch' investigación TETRAS (TRG). U jela'anil jach k'a'anan ku ye'esa'al tumen *P < 0.05 yéetel **P < 0.01.
K exploramos asab le naturaleza discriminatoria ti' le microbiota intestinal utilizando análisis LEfSE yéetel seleccionamos le nivel datos abundancia relativa ti' le género utia'al u asab análisis. U ke'etel ichil ET yéetel HC yéetel ichil ET yéetel PD. Le análisis correlación Spearman tu láak' u realizó ti' le abundancia relativa ti' le microbiota intestinal yéetel le niveles SCFA fecales ti' le ka'ap'éel múuch' comparación.
Faecalibacterium (correlacionado yéetel ácido butírico, r = 0.408, P < 0.001), Lactobacillus (correlacionado yéetel ácido butírico, r = 0.283, P = 0.016), Streptobacterium (correlacionado yéetel ácido propiónico, r = 0.327) bino'ob presentes ti' le análisis CA yéetel ET. , P = 0.005; correlacionado yéetel ácido butírico, r = 0.374, P = 0.001; ku nupikubáa yéetel ácido isobutírico, r = 0.329, P = 0.005), Howardella (ku nupikubáa yéetel ácido propiónico, r = 0.242, P = 0.041), Raoultella (ku nupikubáa yéetel propionato, r = 0.249, P = 0.035), yéetel Candidatus Arthromitus (ku nupikubáa yéetel ácido propiónico, r = 0.242 0.302, P = 0.010) bin u Kaxa'antbil u disminuido ti' ET yéetel positivamente correlacionado yéetel le niveles SCFA fecales. Ba'ale', u ya'abil Stenotropomonas aumentó ti' ET yéetel bin negativamente correlacionado yéetel le niveles isobutyrato fecal (r = -0.250, P = 0.034). Ka' u ajuste FDR, chéen le correlaciones ichil Faecalibacterium, Catenibacter, yéetel SCFA permanecieron significativas (P ≤ 0.045) (Fig. 4 yéetel Tabla Suplementaria 5).
Análisis de correlación de ET y HC. Ka' u ajuste FDR, le abundancia Faecalibacterium (positivamente asociada yéetel butirato) yéetel Streptobacterium (positivamente asociada yéetel propionato, butirato, yéetel isobutyrato) bin u Kaxa'antbil u reducida ti' ET yéetel positivamente asociada yéetel le niveles SCFA fecales. b Análisis de correlación de ET y PD. Ka' u ajuste FDR, ma' u encontraron asociaciones significativas. ET tremor k'a'abéet, k'oja'anil Parkinson, kaambalil yo'osal HC saludable, SCFA. U jela'anil jach k'a'anan ku ye'esa'al tumen *P < 0.05 yéetel **P < 0.01.
Le ken u xak'alta'al ET tu contra PD, Clostridium trichophyton bin u ya'abtal ti' ET yéetel correlacionado yéetel ácido isovalérico fecal (r = -0.238, P = 0.041) yéetel ácido isobutírico (r = -0.257, P = 0.027). ). Ka' u ajuste FDR, je'el máaxake' permaneció significativo (P≥0.295) (yoochel 4 yéetel tabla suplementaria 5).
Le xooko' leti' jump'éel xook integral ku xak'altik le niveles SCFA fecales yéetel ku correlacionar yéetel cambios ti' le microbiota intestinal yéetel le gravedad le síntoma ti' k'oja'ano'ob yéetel ET ti' comparación yéetel k'oja'ano'ob yéetel CU yéetel PD. K encontramos u le niveles SCFA fecales bino'ob reducidos ti' le k'oja'ano'ob yéetel ET yéetel bino'ob asociados yéetel le gravedad clínica yéetel cambios específicos ti' le microbiota intestinal. Le niveles acumulativos ti' ácidos grasos u tsolokbal kóom (SCFAs) ti' le heces diferencian ET ti' GC yéetel PD.
Ti' comparación yéetel le k'oja'ano'ob GC, le k'oja'ano'ob ET yaan ti' niveles fecales asab bajos ti' ácidos propiónicos, butíricos yéetel isobutíricos. Le combinación ácidos propiónicos, butíricos yéetel isobutíricos je'el u páajtal u diferenciar ichil ET yéetel HC yéetel juntúul AUC u 0.751 (95% IC: 0.634-0.867), sensibilidad u 74.3% yéetel especificidad u 72.9%, indicando u búukinta'al bey jump'éel ju'un potencial bey biomarcadores diagnóstico utia'al u ET. Uláak' análisis tu ye'esaj u le niveles ácido propiónico fecal bino'ob negativamente correlacionados yéetel le puntuación Wexner yéetel le puntuación SCOPA-AUT. Le niveles ácido isobutírico fecal bino'ob inversamente correlacionados yéetel le puntuaciones FTM. Ba'ale', jump'éel disminución ti' le niveles butirato ti' ET bin asociada yéetel jump'éel disminución ti' le abundancia microbiota productora SCFA, Faecalibacterium, yéetel Categorybacter. Beyxan, le reducciones ti' le abundancia Catenibacter ti' ET xan bino'ob asociadas yéetel le reducciones ti' le niveles ácido propiónico yéetel isobutírico fecal.
Óol tuláakal le máasewáalo'obo' u SCFAs producidos ti' le colon ku ch'aiko'ob bey colonocitos chuunil laat'a'an yo'osal transportadores monocarboxilato H +-dependiente wa sodio-dependiente. Le ácidos grasos u tsolokbal kóom absorbidos ku utilizan bey fuente energía utia'al u colonocitos, ka' jo'op' u aquellos ma' u metabolizan ti' le colonocitos ku transportan ti' le circulación portal 18 . Le SCFAs je'el u páajtal u influir ti' le motilidad intestinal, ma'alo'obkíinsiko'ob u función le barrera intestinal, ka influir ti' le metabolismo yéetel le inmunidad le huésped19. Ka'ache' bin u Kaxa'antbil u concentraciones fecales u butirato, acetato yéetel propionato bino'ob reducidas ti' le k'oja'ano'ob PD ti' comparación yéetel HCs17, ba'ax le consistente yéetel k ya'ala'al máaxo'ob máano'ob. K xook tu kaxtaj disminución SCFA ti' k'oja'ano'ob yéetel ET, ba'ale' jump'íit ba'ax k ojel yóok'ol le ju'uno' SCFA ti' le patología ET. Le butirato yéetel le propionato je'el u páajtal u unir u ti' le GPCRs yéetel influir ti' le señalización dependiente ti' le GPCR bey le señalización MAPK yéetel NF-κB20. U tuukulil básico ti' le bak'pach tripa-cerebro jach u SCFAs secretados tumen microbios intestinales páajtal influir ti' le señalización huésped, influyendo tune' ti' le función tripa yéetel ta ts'o'omej. Tuméen le butirato yéetel le propionato yaan ti'ob potentes táanil inhibidores ti' le actividad histona desacetilasa (HDAC)21 yéetel le butirato xan je'el actuar bey juntúul ligando utia'al u factores transcripción, yaan u táanil generalizados ti' le metabolismo huésped, diferenciación yéetel proliferación, chuunil laat'a'an debido a u influencia ti' le regulación genética22 . Yóok'ol le evidencia ti' SCFA yéetel k'aas k'oja'anilo'obo' neurodegenerativas, le butirato ku considera jump'éel candidato terapéutico debido a u Buka'aj u ba'al utia'al corregir le actividad HDAC deteriorada, ku páajtal mediar u kíimile' le neurona dopaminérgica ti' PD23,24,25. Xook ba'alche'ob xan ts'o'ok u demostrado u Buka'aj u ba'al u ácido butírico utia'al Jech le degeneración neuronas dopaminérgicas yéetel ma'alo'obkíinsiko'ob le trastornos movimiento ti' modelos PD26,27. Le ácido propiónico ts'o'ok u Kaxa'antbil utia'al u limitar le respuestas inflamatorias yéetel wáaj le integridad le BBB28,29. Xook ts'o'ok u demostrado u le ácido propiónico promueve le supervivencia le neuronas dopaminérgicas ti' núukik le toxicidad rotenona ti' modelos PD 30 yéetel u administración oral u ácido propiónico rescata asab neuronas dopaminérgicas yéetel déficits motores ti' ch'o'obo' yéetel PD 31 . Ma' ya'ab ba'ax k ojel yo'osal u meyaj le ácido isobutírico. Ba'ale', jump'éel xook ts'oonak tu kaxtaj u colonización le ch'o'obo' yéetel B. ovale aumentó le contenido SCFA intestinal (incluyendo acetato, propionato, isobutyrato, yéetel isovalerato) yéetel concentración GABA intestinal, destacando u ts'o'ok establecido jump'éel enlace ichil le microbiota intestinal yéetel le SCFA intestinal. concentraciones ti' neurotransmisores32. Utia'al u ET, cambios patológicos anormales ti' le cerebelo incluyen cambios ti' le axones yéetel dendritas u células Purkinje, desplazamiento yéetel asab u células Purkinje, cambios ti' le axones u células cesta, yéetel anomalías ti' le conexiones láaj jo'ochiko'obe' ascendentes ti' le células Purkinje. núcleos, ku bisik ti' jump'éel disminución ti' le salida GABAérgica ti' le cerebelo3,4,33. Ma' jach ojéela'an wa le SCFAs ku táakpajalo'ob yéetel le neurodegeneración células Purkinje yéetel le disminución ti' le producción GABA cerebellar. K ya'ala'al máaxo'ob máano'ob sugieren jump'éel estrecha relación ichil SCFA yéetel ET; kex beyo', le diseño xook transversal ma' ku cha'ik mix jump'éel conclusión yóok'ol le relación causal ichil SCFA yéetel le tuukula' k'oja'anil ET. K'a'abéet u beeta'al uláak' xook longitudinal, ichil le je'elo'oba' yaan mediciones seriales ti' SCFAs fecales, bey xan xook ba'alche'ob ku xak'altik mecanismos.
SCFAs ku tukulta'al u estimular le contractilidad muscular liso colónico34. U mina'anil SCFA yaan u beetik u k'astal u chíikulil le estreñimiento, yéetel le suplementación yéetel SCFA je'el u páajtal u ma'alo'obkíinsiko'ob u chíikulil le estreñimiento PD35. K ya'ala'al máaxo'ob máano'ob xan indican jump'éel asociación significativa ichil le disminución contenido SCFA fecal yéetel aumento le estreñimiento yéetel le disfunción autónoma ti' le k'oja'ano'ob yéetel ET. jump'éel informe óoltaj tu kaxtaj u le trasplante microbiota mejoró le temblor tuukulo'obo' yéetel le síndrome intestino irritable ti' le k'oja'ano' 7, sugiriendo asab jump'éel estrecha relación ichil le microbiota intestinal yéetel ET. Le o'olale', k creemos u SCFA leti' microbiota fecal je'el u páajtal u influir ti' le motilidad intestinal ti' le huésped yéetel le función le yaan nervioso autónomo.
Le xooko' tu kaxtaj u disminución le niveles SCFAs fecales ti' ET bino'ob asociados yéetel disminución abundancia Faecalibacterium (asociado yéetel butirato) yéetel Streptobacterium (asociado yéetel propionato, butirato, yéetel isobutirato). Ka' u corrección FDR, le relación sigue siendo significativa. Faecalibacterium yéetel Streptobacterium ku microorganismos ku beetiko'ob SCFA. Faecalibacterium leti'e' k'ajóolta'an je'el bix jump'éel microorganismo ku beetik butirato36, ka' jo'op' u le k'ajle' yik'áalil u fermentación Catenibacter le acetato, butirato yéetel ácido láctico37. Faecalibacterium bin detectado ti' 100% ti' le ka'ap'éel múuch' ET yéetel HC; Le abundancia relativa mediana ti' le múuch' ET bin 2.06% yéetel le ti' le múuch' HC bin 3.28% (LDA 3.870). Le categoría bacteria bin detectada ti' 21.6% (8 leti' 37) ti' le múuch' HC yéetel chéen ti' 1 muestra ti' le múuch' ET (1 leti' 35). Le disminución yéetel le ma' detectabilidad le estreptobacterias ti' ET xan je'el indicar jump'éel correlación yéetel le patogenicidad le k'oja'anil. Le abundancia relativa mediana ti' le especies Catenibacter ti' le múuch' HC bin 0.07% (LDA 2.129). Beyxan, le bacterias ácido láctico ku asociaron yéetel cambios ti' le butirato fecal (P = 0.016, P = 0.096 ka' u ajuste FDR), yéetel le candidato artritis bin u asociado yéetel cambios ti' le isobutyrato (P = 0.016, P = 0.072 ka' u ajuste le FDR). Ka' u corrección FDR, chéen le tendencia correlación ku p'áatal, ba'ax ma' jach estadísticamente significativa. Le lactobacilos xan k'ajóolta'ano'ob bix SCFA (ácido acético, ácido propiónico, ácido isobutírico, ácido butírico) productores 38 yéetel Candidatus Arthromitus jach jump'éel inductor específico ti' le diferenciación celular T helper 17 (Th17), yéetel Th1 leti' 2 yéetel Tregs asociados yéetel equilibrio inmune /Th173. . jump'éel xook ts'oonak ku ya'alike' le niveles elevados ti' pseudoartritis fecal je'el u páajtal u contribuir ti' le inflamación colónica, disfunción barrera intestinal, yéetel inflamación sistémica 40 . Clostridium trichophyton bin u ya'abtal ti' ET ti' comparación yéetel PD. U ya'abil Clostridium trichoides bin u yila'al u yaantal negativamente correlacionada yéetel le ácido isovalérico yéetel le ácido isobutírico. Ka' u ajuste FDR, ambas permanecieron significativas (P≥0.295). Clostridium pilosum leti' jump'éel bacteria k'ajóolta'an tumen u yaantal yéetel le inflamación yéetel je'el u páajtal u contribuir ti' le disfunción barrera intestinal41. K xook anterior informó cambios ti' le microbiota intestinal ti' le k'oja'ano'ob yéetel ET8. Te'ela' xan k informar cambios ti' SCFAs ti' ET yéetel identificar jump'éel asociación ichil le disbiosis intestinal yéetel cambios ti' SCFAs. Le disminución ti' le niveles SCFA ku estrechamente asociados yéetel le disbiosis intestinal yéetel le gravedad le temblor ti' ET. K ya'ala'al máaxo'ob máano'ob sugieren u le bak'pach tripa-cerebro je'el u páajtal u desempeñar jump'éel ju'un Páaybe'en ti' le patogénesis ET, ba'ale' k'a'abéet asab xook ti' modelos ba'alche'ob.
Ti' comparación yéetel le k'oja'ano'ob yéetel PD, le k'oja'ano'ob yéetel ET yaan ti' niveles asab bajos u ácidos isovaléricos yéetel isobutíricos ti' u heces. Le combinación ácido isovalérico yéetel ácido isobutírico identificó ET ti' PD yéetel juntúul AUC u 0.743 (95% IC: 0.629-0.857), sensibilidad u 74.3% yéetel especificidad u 62.9%, sugiriendo u ju'un potencial bey biomarcadores ti' le diagnóstico diferencial ti' ET. . Le niveles ácido isovalérico fecal bino'ob inversamente correlacionados yéetel le puntuaciones FTM yéetel TETRAS. Le niveles ácido isobutírico fecal bino'ob inversamente correlacionados yéetel le puntuaciones FTM. Le disminución ti' le niveles ácido isobutírico bin asociada yéetel juntúul disminución ti' le abundancia catobacterias. Ma' ya'ab ba'ax k ojel yo'osal u meyaj le ácido isovalérico yéetel le ácido isobutírico. jump'éel xook máaniko' tu ye'esaj u colonización le ch'o'obo' yéetel Bacteroides ovale aumentó le contenido SCFA intestinal (incluyendo acetato, propionato, isobutyrato, yéetel isovalerato) yéetel le concentraciones GABA intestinal, destacando le enlace intestinal ichil le microbiota yéetel le concentraciones intestinales SCFA leti' neurotransmisor32. Jach jats'uts, le niveles ácido isobutírico observados bino'ob similares ichil le múuch' PD yéetel HC, ba'ale' diferían ichil le múuch' ET yéetel PD (wa HC). Le ácido isobutírico je'el u páajtal u distinguir ichil ET yéetel PD yéetel juntúul AUC u 0.718 (95% IC: 0.599-0.836) yéetel identificar ET yéetel NC yéetel juntúul AUC u 0.655 (95% IC: 0.525-0.786). Beyxan, le niveles ácido isobutírico ku correlacionan yéetel u gravedad le temblor, fortaleciendo asab u asociación yéetel ET. Le k'áat chi'o' wa le ácido isobutírico oral je'el u páajtal u xu'ulsiko'ob u gravedad le temblor ti' le k'oja'ano'ob yéetel ET u merece asab xook.
Beyo', le contenido SCFA fecal ku reduce ti' le k'oja'ano'ob yéetel ET yéetel u asocia yéetel le gravedad clínica ti' le ET yéetel cambios específicos ti' le microbiota intestinal. Propionato fecal, butirato yéetel isobutyrato je'el u páajtal u biomarcadores diagnósticos utia'al u ET, ka' jo'op' u isobutyrato yéetel isovalerato páajtal u biomarcadores diagnósticos diferenciales utia'al u ET. Le cambios ti' le isobutyrato fecal je'el u páajtal u asab específicos utia'al u ET u le cambios ti' uláak' SCFAs.
k xook yaan ti' ya'abkach limitaciones. Yáax, le patrones dietéticos yéetel le preferencias janalbe'eno'ob páajtal influir ti' le expresión microbiota, k'a'abéet muestras xook asab nukuch ti' jejeláas poblaciones, ka xook futuros k'a'abéet introducir encuestas dietéticas amplias yéetel sistemáticas bey cuestionarios frecuencia janalbe'eno'ob. Tu ka' kúuchil, le diseño xook transversal precluye je'el conclusiones yóok'ol jump'éel relación causal ichil SCFAs yéetel le ma'alo'ob ET. K'a'abéet u beeta'al uláak' xook chowak k'iin yéetel mediciones serie ti' SCFAs fecales. Tu yóoxp'éel kúuchil, le Buka'aj u ba'al u diagnóstico yéetel diagnóstico diferencial ti' le niveles SCFA fecales k'a'abéet u validados utilizando muestras independientes u ET, HC, yéetel PD. Asab muestras fecales independientes k'a'abéet u probadas ti' le futuro. Tu ts'ooke', le k'oja'ano'ob yéetel PD ti' k cohorte yaan ka'ach significativamente asab kóom ku bisik le k'oja'anil u le k'oja'ano'ob yéetel ET. K emparejamos chuunil laat'a'an ET, PD yéetel HC tumen ts'o'oka'an, sexo yéetel IMC. Tuméen u jela'anil u k'oja'anil ichil le múuch' ET yéetel le múuch' PD, xan estudiamos 33 k'oja'ano'ob yéetel PD temprano yéetel 16 k'oja'ano'ob yéetel ET (ku bisik le k'oja'anil ≤3 ja'abo'ob) utia'al u asab comparación. U jela'anil ichil le múuch'o'ob ti' SCFA tu general bino'ob consistentes yéetel k datos primarios. Beyxan, ma' t kaxtaj mix jump'éel correlación ichil u k'iinil le k'oja'anil yéetel le cambios ti' SCFA. Ba'ale', te' k'iino'ob ku taalo'obo', ma'alob ka u ch'a'abal k'oja'ano'ob yéetel PD yéetel ET ti' jump'éel p'isibij temprana yéetel jump'éel k'iinil k'oja'anil asab kóom uti'al u chukbesik le validación ti' jump'éel muestra asab nojoch.
Le protocolo xook bin aprobado tumen le comité ética ti' le Hospital Ruijin, afiliado ti' le Escuela u Ts'a'akal le Universidad u Shanghai Jiao Tong (RHEC2018-243). U ts'íibta'al u éejenil tuláakal le máaxo'ob táakpajalo'obo' k'a'am.
ichil enero ti' 2019 yéetel diciembre ti' 2022, 109 máako'ob (37 ET, 37 PD, yéetel 35 HC) ti' le clínica chúumukil trastornos movimiento ti' le k'oja'ano'obo' Ruijin, afiliada ti' le xook ts'aak ti' le Universidad u Shanghai Jiao Tong, bino'ob incluidos ti' le xooko'. Le criterios bino'ob: (1) ts'o'oka'an 25-85 ja'abo'ob, (2) k'oja'ano'ob yéetel ET bino'ob diagnosticados bin le criterios MDS Working Group 42 yéetel PD bino'ob diagnosticados bin le criterios MDS 43, (3) tuláakal le k'oja'ano'ob ma' estaban tomando fármacos anti-PD bey ma' xeko'. u much'ik muestras. (4) le múuch' ET tu ch'a'aj chéen β-bloqueantes wa mix drogas relacionadas bey ma' recoger muestras heces. HCs emparejados yéetel le ts'o'oka'an, género, yéetel índice u juuch' corporal (IMC) xan bino'ob seleccionados. Le ba'ax k'a'abéet uti'al u jóok'sa'alo'obo' leti'obe': (1) vegetarianos, (2) k'aak'as nutrición, (3) k'oja'anilo'ob crónicas ti' le tracto gastrointestinal (incluyendo k'oja'anil inflamatoria ti' le intestino, úlceras gástricas wa duodenales), (4) k'oja'anilo'ob crónicas severas (incluyendo tumores malignos), insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, k'aas k'oja'anilo'obo' hematológicas) (5) ti' le histórico asab k'ajle' cirugía, (6) jantbil yogur crónico wa regular, (7) búukinta'al je'el probióticos wa antibióticos ichil 1 wi'inal, (8) búukinta'al crónico u corticosteroides, inhibidores le bomba protónica, estatinas, metformina, inmunosupresores wa fármacos anticancerígenos yéetel (9) deterioro cognitivo severo ku interfiere yéetel le tribios clínicos.
Tuláakal le máako'obo' tu ts'áajo'ob u k'ajláayo' ts'aak, u peso yéetel u ka'anlil uti'al u calcular u IMC, ka tu máanso'ob jump'éel examen neurológico yéetel evaluación clínica bey le Escala u Ansiedad u Hamilton (HAMA) 44 puntuación ansiedad, le Escala u Calificación u Depresión Hamilton-17 (HAMD-17) 45. depresión, gravedad le estreñimiento utilizando le estreñimiento usando le estreñimiento Wespastile 46 yéetel le escala Bristol Stool 47 yéetel le rendimiento cognitivo utilizando le Mini-Mental State Examination (MMSE) 48 . Le escala utia'al u evaluación le síntomas autónomos ti' le k'oja'anil Parkinson (SCOPA-AUT) 49 examinó disfunción autónoma ti' k'oja'ano'ob yéetel ET yéetel PD. Le escala u calificación u temblores clínicos Fan-Tolos-Marin (FTM) yéetel le escala u calificación u temblores k'a'abeto'ob (TETRAS) 50 Le múuch' xook temblores (TRG) 50 bino'ob examinados ti' k'oja'ano'ob yéetel ET; le escala u calificación le k'oja'anil Kinson (MDS-UPDRS) versión 51 yéetel Hoehn yéetel Yahr (HY) grado 52 patrocinado tumen le Asociación Unida ti' le k'oja'anil Parkinson bino'ob examinados.
Ti' tuláakal le máaxo'ob táakpajalo'obo' k'áata'ab ti'ob ka u ch'a'ob jump'éel muestra u heces tu ja'atskab k'iin yéetel jump'éel nu'ukul tu'ux ku ch'a'abal u heces. Transferir contenedores ti' hielo yéetel almacenar ti' -80 ° C bey ma' procesar. U xak'alil SCFA beeta'ab je'el bix u ya'alik le operaciones rutinarias ti' Tiangene Biotechnology (Shanghai) Co., Ltd. 400 mg u muestras fecales frescas bino'ob recogidas ti' Amal sujeto yéetel analizadas utilizando SCFAs ka' u molienda yéetel pre-sonicación. Le SCFAs seleccionados ti' le heces bino'ob analizados utilizando cromatografía de gas-espectrometría de masas (GC-MS) yéetel cromatografía líquida-tandem MS (LC-MS leti' MS).
ADN bin extraído ti' 200 mg muestras utilizando le QIAamp® Fast DNA Stool Mini Kit (QIAGEN, Hilden, Alemania) bin le t'aano'ob le fabricante. Le composición microbiana bin determinada tumen secuenciación le gen 16 S rRNA ti' ADN aislado ti' heces yo'osal u amplificación le región V3-V4. Pruebe le ADN tumen ejecutar le muestra ti' jump'éel gel agarosa 1.2%. U amplificación le reacción en cadena de polimerasa (PCR) ti' le gen 16S rRNA u realizó utilizando cebador bacteriano universal (357 F yéetel 806 R) yéetel juntúul biblioteca amplicon ka'ap'éel pasos construida ti' le plataforma Novaseq.
Le variables continuas ku expresan bey promedio ± desviación estándar, yéetel le variables categóricas ku expresan bey números yéetel porcentajes. Meyajnajto'on le prueba Levene uti'al k wilik u homogeneidad le varianzas. Le comparaciones ku beeta'al utilizando pruebas t u ka'ap'éel colas wa análisis u varianza (ANOVA) wa le variables bino'ob normalmente distribuidas yéetel pruebas U Mann-Whitney ma' paramétricas wa le supuestos normalidad wa homoscedasticidad bino'ob violados. Utilizamos le yo'osal yáanal le curva característica operativa ti' le receptor (ROC) (AUC) utia'al u cuantificar le rendimiento diagnóstico ti' le bix yéetel examinar le Buka'aj u ba'al u SCFA utia'al u distinguir k'oja'ano'ob yéetel ET ti' le yéetel HC wa PD. Utia'al u xak'alta'al bix u bisikuba SCFA yéetel u gravedad clínica, utilizamos análisis correlación Spearman. Le análisis estadístico u beeta'al yéetel software SPSS (versión 22.0; SPSS Inc., Chicago, IL) yéetel le nivel significación (incluyendo P je'o' yéetel FDR-P) establecido ti' 0.05 (ka'ap'éel caras).
Le 16 secuencias S bino'ob analizadas utilizando jump'éel combinación Trimmomatic (versión 0.35), Flash (versión 1.2.11), UPARSE (versión v8.1.1756), mothur (versión 1.33.3) yéetel R (versión 3.6.3) software. Le datos gen 16S rRNA crudos bino'ob procesados ​​utilizando UPARSE utia'al u generar kúuchilo'ob taxonómicas operacionales (OTUs) yéetel 97% identidad. Le taxonomías bino'ob especificadas utilizando Silva 128 bey le k'oja'ano'obo' u datos u k'a'ana'an. Le nivel genérico ti' datos abundancia relativa bin seleccionado utia'al u asab análisis. Análisis discriminante lineal (LDA) análisis Buka'aj efecto (LEfSE) bin utilizado utia'al u comparaciones ichil múuch' (ET leti' HC, ET leti' PD) yéetel juntúul umbral α u 0.05 yéetel juntúul umbral Buka'aj efecto u 2.0. Le géneros discriminantes identificados tumen análisis LEfSE bino'ob utilizados asab táanil utia'al u análisis correlación Spearman ti' SCFA.
Utia'al u asab a'alajil t'aan yo'osal u diseño le xooko', wil le resumen informe investigación natural asociado yéetel le artículo.
Le datos u secuenciación 16S crudos ku almacenan ti' le k'oja'ano'obo' u datos BioProject u Centro Nacional u A'alajil t'aan ti' Biotecnología (NCBI) (SRP438900: PRJNA974928), URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/Traces/study/?acc= SRP438900&Po. =acc_s% 3Aa. Uláak' datos pertinentes táan disponibles ti' le autor correspondiente ti' jump'éel j-na'akij razonable, bey colaboraciones científicas yéetel intercambios académicos yéetel múuch'meyaj investigación k'iini'. Ma' u cha'abal u máansa'al datos ti' terceros xma' k éejenil.
Código fuente abierto chéen yéetel juntúul combinación Trimmomatic (versión 0.35), Flash (versión 1.2.11), UPARSE (versión v8.1.1756), mothur (versión 1.33.3) yéetel R (versión 3.6.3), utilizando configuración tumen defecto wa sección "Método". Je'el u páajtal u ts'aik uláak' a'alajil t'aan ti' le autor correspondiente ti' jump'éel j-na'akij razonable.
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