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Le synthon 3-(antracen-9-il)-2-cianoacriloil cloruro 4 bin sintetizado yéetel utilizado utia'al u sintetizar jump'éel variedad compuestos heterocíclicos jach activos yo'osal u reacción yéetel jejeláas nucleófilos nitrógeno. U ba'ax Amal compuesto heterocíclico sintetizado bin caracterizado minuciosamente utilizando análisis espectroscópico yéetel elemental. Lajuntúul ti' le trece compuestos heterocíclicos novedosos mostraron eficacia alentador xu'ullsa'al le bacterias resistentes ti' ya'ab k'oja'ano'ob fármacos (MRSA). ichil leti'obe', le compuestos 6, 7, 10, 13b yéetel 14 tu ye'eso'ob le asab ka'anal actividad antibacteriana yéetel zonas inhibición naats'il ti' 4 cm. Ba'ale', xook acoplamiento molecular revelaron u le compuestos yaan ka'ach jejeláas afinidades unión ti' le proteína unión penicilina 2a (PBP2a), jump'éel objetivo clave utia'al u resistencia ti' le MRSA. Yaan compuestos bey 7, 10 yéetel 14 mostraron asab afinidad unión yéetel estabilidad interacción ti' le ts'ono'oto' activo u PBP2a ti' comparación yéetel le ligando quinazolinona cocristalizado. U jela'anil, le compuestos 6 yéetel 13b yaan ka'ach menor puntuaciones u acoplamiento Ba'ale' láayli' exhibieron actividad antibacteriana significativa, yéetel le compuesto 6 yaan ka'ach le asab bajos MIC (9.7 μg leti' 100 μL) yéetel MBC (78.125 μg leti' 100 μL) valores. Le análisis u acoplamiento reveló interacciones clave incluyendo enlace hidrógeno yéetel π-apilamiento, particularmente yéetel residuos bey Lys 273, Lys 316 yéetel Arg 298, ku bino'ob identificados bey interactuando yéetel le ligando co-cristalizado ti' le ba'ax cristalina u PBP2a. Le k'iino'oba' residuos ku k'a'abeto'ob uti'al u meyaj enzimática ti' PBP2a. Le ba'ax ku yila'ala' ku ye'esik le compuestos sintetizados je'el u páajtal u meyaj bey prometedores fármacos anti-MRSA, destacando u k'a'ana'anil u combinar le acoplamiento molecular yéetel bioensayos utia'al u identificar candidatos terapéuticos xoknáalo'obo'.
Ti' le yáax ja'abo'ob ti' le siglo, le esfuerzos investigación bino'ob chuunil laat'a'an centrados ti' le ma'alo'ob túumben, simples procedimientos yéetel métodos utia'al u síntesis ya'ab sistemas heterocíclicos innovadores yéetel actividad antimicrobiana utilizando materiales partida jáan disponibles.
Le fracciones acrilonitrilo ku consideran bey materiales partida importantes utia'al u síntesis ya'ab sistemas heterocíclicos notables tuméen le compuestos jach reactivos. Beyxan, le derivados u cloruro 2-cianoacriloilo u sido ampliamente utilizados ti' le últimos ja'abo'ob utia'al u ma'alo'ob yéetel síntesis yik'áalil u k'a'ana'anil vital ti' le sikte aplicaciones farmacológicas, bey le intermediatos fármacos1,2,3, precursores anti-VIH, antivirales, anticancerosos, antibacterianos, antidepresivos yéetel antioxidantes agents4,5,6,7,8,9,10. Ma' úuch, u eficacia biológica le antraceno yéetel u derivados, incluyendo u antibiótico, anticáncer11,12, antibacteriano13,14,15 yéetel propiedades insecticidas16,17, ts'o'ok u atraído ya'ab óolal18,19,20,21. Le compuestos antimicrobianos ku taasik acrilonitrilo yéetel antraceno ku ye'esik ti' le figuras 1 yéetel 2.
Je'el bix u ya'alik le Organización Mundial ti' le Salud (OMS) (2021), le resistencia antimicrobiana (AMR) leti' jump'éel amenaza global ti' le toj óolal yéetel le ma'alo'ob22,23,24,25. Le k'oja'ano'obo' ma' tu páajtal u ts'a'akalo'ob, le beetike' ku xáantalo'ob te' k'oja'an najo' yéetel ku k'a'abetkuunsa'al ts'aako'ob ko'ojtako'ob, bey xan ku ya'abtal u kíimil máak yéetel u discapacidad. U mina'anil antimicrobianos ma'alobtako'obe' tu menudo conduce ti' le fracaso ti' le Ts'a'akal utia'al jejeláas infecciones, especialmente ichil le quimioterapia yéetel nukuch cirugías.
Je'el bix u ya'alik u informe le Organización Mundial ti' le Salud 2024, le estafilococo aureo resistente ti' le meticilina (MRSA) yéetel E. coli ku incluyen ti' le tsoolol patógenos prioritarios. Le ka'ap'éel bacterias ku resistentes ti' ya'ab antibióticos, bey u representan infecciones ku talam u k'aax yéetel controlar, ka yaan jump'éel necesidad urgente u ma'alo'obkíinsiko'ob túumben yéetel eficaces compuestos antimicrobianos utia'al u abordar le talamilo'. Le antraceno yéetel u derivados le antimicrobianos k'ajóolta'ano'ob ku páajtal actuar ti' le bacterias Gram-positivas yéetel Gram-negativas. U tuukulil le xooko' leti' u sintetizar jump'éel túumben derivado je'el u páajtal u xu'ulsik le k'oja'anilo'oba' ku sajbe'entsil uti'al toj óolal.
Le Organización Mundial ti' le Salud (OMS) ku ya'alike' ya'ab patógenos bacterianos ku resistentes ti' ya'ab antibióticos, incluyendo le Staphylococcus aureus resistente ti' le meticilina (MRSA), jump'éel causa común ti' le infección ti' le kaajo' yéetel le configuración toj óolal. Le k'oja'ano'ob yéetel infecciones MRSA ku ya'ala'al ti'ob yaan jump'éel tasa mortalidad 64% asab ka'anal u aquellos yéetel infecciones susceptibles ti' fármacos. Beyxan, E. coli ku taasik jump'éel riesgo global tuméen le ts'ook internet ichil u defensa xu'ullsa'al le Enterobacteriaceae resistente ti' le carbapenem (es decir, E. coli) leti' le colistina, ba'ale' le bacterias resistentes ti' le colistina ts'oonak u sido reportadas ti' ya'ab noj lu'umilo'obo'. 22,23,24,25
Le o'olale', je'el bix u ya'alik le Plan de Acción Global de la Organización Mundial de la Salud sobre la Resistencia Antimicrobiana26, yaan jump'éel necesidad urgente ti' le descubrimiento yéetel síntesis túumben antimicrobianos. U nojoch páajtalil le antraceno yéetel le acrilonitrilo bey agentes antibacterianos27, antifúngicos28, anticancer29 yéetel antioxidante30 ts'o'ok u destacado ti' ya'abkach ju'uno'ob publicados. Ti' le sentido, je'el u páajtal u ya'ala'ale' le k'iino'oba' derivados ku ma'alo'ob candidatos utia'al u búukinta'al xu'ullsa'al le estafilococo aureo resistente ti' le meticilina (MRSA).
Le revisiones literatura anteriores tu péeksaj k sintetizar túumben derivados ti' le k'iino'oba' xook. Le o'olale', le xooko' tu yóotaj u ma'alo'obkíinsiko'ob túumben sistemas heterocíclicos ku ya'alik antraceno yéetel acrilonitrilo fracciones, evaluar u eficacia antimicrobiana yéetel antibacteriana, ka investigar u interacciones potenciales u unión yéetel le proteína unión penicilina 2a (PBP2a) tumen acoplamiento molecular. Utia'al u beeta'al le xook ts'o'ok u máano'obo', le xooko' tu seguertaj u síntesis, evaluación biológica yéetel análisis computacional ti' sistemas heterocíclicos uti'al u identificar agentes prometedores resistentes ti' le antimeticilina Staphylococcus aureus (MRSA) yéetel potente inhibidor PBP2a meyaj31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49.
K investigación actual ku centra ti' le síntesis yéetel le evaluación antimicrobiana ti' túumben compuestos heterocíclicos ku ya'alik fracciones antraceno yéetel acrilonitrilo. 3-(antracen-9-il)-2-cianoacriloil cloruro 4 bin preparado yéetel utilizado bey juntúul bloque construcción utia'al u construcción sistemas heterocíclicos novedosos.
U ba'ax le compuesto 4 bin determinada utilizando datos espectrales. Le espectro 1H-NMR tu ye'esaj u yaantal CH= ti' 9.26 ppm, le espectro IR tu ye'esaj u yaantal jump'éel múuch' carbonilo ti' 1737 cm−1 yéetel juntúul múuch' ciano ti' 2224 cm−1, yéetel le espectro 13CNMR xan confirmó le ba'ax propuesta (wil sección experimental).
Le síntesis 3-(antraceno-9-il)-2-cianoacriloil cloruro 4 u lograron tumen hidrólisis múuch' aromáticos 250, 41, 42, 53 yéetel solución hidróxido sodio etanólico (10%) utia'al u ts'aik ácidos 354, 45, 56, ku ts'o'okole' bino'ob tratados yéetel ti' jump'éel cloruro ja' wichkíil uti'al u ts'aik derivado cloruro de acriloilo 4 ti' ka'anal rendimiento (88.5%), bey ku ye'esik ti' le yoochel 3.
Utia'al u beeta'al túumben compuestos heterocíclicos yéetel le eficacia antibacteriana esperada, u reacción le cloruro acil 4 yéetel jejeláas dinucleófilos u tu bisaj ka'ansaj.
Le cloruro ácido 4 bin tratado yéetel hidrato hidrazina ti' 0 ° ichil jump'éel p'isib. Desafortunadamente, le pirazolona 5 ma' bin obtenida. Le producto ka'ach jump'éel derivado acrilamida cuya ba'ax bin confirmada tumen datos espectrales. U espectro IR tu ye'esaj bandas absorción C=O ti' 1720 cm−1, C≡N ti' 2228 cm−1 yéetel NH ti' 3424 cm−1. Le espectro 1H-NMR tu ye'esaj jump'éel señal singlet intercambio ti' le protones olefina yéetel protones NH ti' 9.3 ppm (wil sección experimental).
Ka'ap'éel mol u cloruro ácido 4 u reaccionaron yéetel juntúul mol u fenilhidrazina utia'al u permitir N-fenilacriloilhidrazina derivado 7 ti' ma'alo'ob rendimiento (77 ti chúumuk) (yoochel 5). U ba'ax 7 bin u confirmado tumen datos espectroscopía infrarroja, ku mostraron absorción ka'ap'éel múuch' C = O ti' 1691 yéetel 1671 cm−1, absorción múuch' CN ti' 2222 cm−1 yéetel absorción múuch' NH ti' 3245 cm−1, ka u espectro 1H-NMR tu ye'esaj múuch' 15 yéetel ppm NH protón ti' 10.88 ppm (wil sección experimental).
Te' xook je'ela', u xak'alta'al u reacción le cloruro de acil 4 yéetel 1,3-dinucleófilos. U ts'aaktal le cloruro acil 4 yéetel 2-aminopiridina ti' 1,4-dioxano yéetel TEA bey k'oja'ano'obo' u temperatura ambiente tu ts'áaj derivado acrilamida 8 (yoochel 5), le ba'ax ku identificaron utilizando datos espectrales. Le espectros IR tu ye'eso'ob bandas u absorción u ciano estiramiento ti' 2222 cm−1, NH ti' 3148 cm−1, yéetel carbonilo ti' 1665 cm−1; 1H NMR espectros confirmaron u yaantal protones olefina ti' 9.14 ppm (wil sección experimental).
Le compuesto 4 ku reaccionar yéetel le tiourea utia'al u ts'aik pirimidinitiona 9; le compuesto 4 ku reaccionar yéetel tiosemicarbazida utia'al u ts'aik tiopirazol derivado 10 (yoochel 5). U ba'ax le compuestos 9 yéetel 10 bino'ob confirmados tumen análisis espectral yéetel elemental (wil sección experimental).
Tetrazina-3-tiol 11 bin u preparado tumen le reacción compuesto 4 yéetel tiocarbazida bey juntúul 1,4-dinucleófilo (yoochel 5), ka u ba'ax bin confirmada tumen espectroscopía yéetel análisis elemental. Ti' le espectro infrarrojo, le enlace C = N chíikpaj ti' 1619 cm−1. Te' k'iino' je'el xano' k'iin, u espectro 1H-NMR tu p'ataj señales multiplaca ti' protones aromáticos ti' 7.78-8.66 ppm yéetel protones SH ti' 3.31 ppm (wil sección experimental).
Le cloruro de acriloilo 4 ku reaccionar yéetel 1,2-diaminobenceno, 2-aminotiofenol, ácido antranilico, 1,2-diaminoetano yéetel etanolamina bey 1,4-dinucleófilos utia'al u formar túumben sistemas heterocíclicos (13-16).
U ba'ax le compuestos recién sintetizados bino'ob confirmados tumen análisis espectral yéetel elemental (wil sección experimental). 2-Hidroxifenilacrilamida derivado 17 bin u obtenido tumen reacción yéetel 2-aminofenol bey juntúul dinucleófilo (yoochel 6), ka u ba'ax bin confirmada tumen análisis espectral yéetel elemental. Le espectro infrarrojo ti' le compuesto 17 tu ye'esaj u le señales C = O yéetel C≡N aparecieron ti' 1681 yéetel 2226 cm−1, respectivamente. Ichil, u espectro 1H-NMR tu p'ataj le señal singlet ti' le protón olefina ti' 9.19 ppm, yéetel le protón OH Chíikpaj ti' 9.82 ppm (wil sección experimental).
Le reacción ti' le cloruro ácido 4 yéetel juntúul nucleófilo (je'ebix, etilamina, 4-toluidina, yéetel 4-metoxianilina) ti' dioxano bey disolvente yéetel TEA bey catalizador ti' temperatura ambiente tu ts'áaj derivados acrilamida cristalina ya'ax 18, 19a, yéetel 19b. Datos elementales yéetel espectrales ti' le compuestos 18, 19a, yéetel 19b confirmaron le ba'ax le k'iino'oba' derivados (wil sección experimental) (yoochel 7).
Ka' ts'o'ok u xak'alta'al u meyaj antimicrobiana ti' jejeláas compuestos sintéticos, jejeláas ya'ala'al máaxo'ob máano'ob bino'ob obtenidos bey ku ye'esik ti' le cuadro 1 yéetel le yoochel 8 (wil archivo le figura). Tuláakal le compuestos probados mostraron jejeláas grados u inhibición xu'ullsa'al le bacteria Gram-positiva MRSA, ka' jo'op' u le bacteria Gram-negativa Escherichia coli mostraron resistencia completa ti' tuláakal le compuestos. Le compuestos probados páajtal ja'atsal u ti' óoxp'éel categorías basadas ti' le metros le zona inhibición xu'ullsa'al MRSA. Le yáax categoría bin le asab activa yéetel consistía ti' jo'op'éel compuestos (6, 7, 10, 13b yéetel 14). U kóochil u kúuchil u inhibición le k'iino'oba' compuestos ka'ach naats'il ti' 4 cm; le compuestos asab activos ti' le categoría bino'ob le compuestos 6 yéetel 13b. Le u ka'ap'éel categoría ka'ach moderadamente activa yéetel consistía ti' uláak' jo'op'éel compuestos (11, 13a, 15, 18 yéetel 19a). U kúuchil inhibición le k'iino'oba' compuestos bin u 3.3 u 3.65 cm, yéetel le compuesto 11 ye'esik le kúuchil inhibición asab nojoch u 3.65 ± 0.1 cm. Ba'ale', le ts'ook múuch'o' yaan ka'ach óoxp'éel compuestos (8, 17 yéetel 19b) yéetel le asab baja actividad antimicrobiana (menos u 3 cm). U yoochel 9 ku ye'esik u t'o'oxol le jejeláas kúuchilo'ob inhibición.
Uláak' investigación ti' le actividad antimicrobiana ti' le compuestos probados implicaron determinación le MIC yéetel MBC utia'al Amal compuesto. Ya'ala'al máaxo'ob máano'ob variaron ligeramente (bey ku ye'esik ti' le tablas 2, 3 yéetel le yoochel 10 (wil archivo le yoochel)), yéetel le compuestos 7, 11, 13a yéetel 15 aparentemente u reclasificados bey le ti' compuestos. Yaan ka'ach ti'ob le mismos valores MIC yéetel MBC asab bajos (39.06 μg leti' 100 μL). Kex le compuestos 7 yéetel 8 yaan ka'ach u valores MIC asab bajos (9.7 μg leti' 100 μL), u valores MBC bino'ob asab ka'anatako'ob (78.125 μg leti' 100 μL). Le o'olale', bino'ob considerados asab débiles u le compuestos mencionados ka'achij. Ba'ale', le seis compuestos bino'ob le asab xoknáalo'obo' ti' le probados, bey u valores MBC bino'ob yáanal 100 μg leti' 100 μL.
Le compuestos (10, 14, 18 yéetel 19b) bino'ob menos activos ti' comparación yéetel uláak' compuestos probados bey u valores MBC oscilaron ichil 156 u 312 μg leti' 100 μL. Ba'axten otra parte, le compuestos (8, 17 yéetel 19a) bino'ob le menos prometedores ts'o'ok u yaan ka'ach le asab ka'anatako'ob valores MBC (625, 625 yéetel 1250 μg leti' 100 μL, respectivamente).
Tu ts'ooke', bin le niveles ti' máansaj óolal ku ye'esik ti' le cuadro 3, le compuestos probados páajtal u ja'atsal u ti' ka'ap'éel categorías basadas ti' u bix u meyajo'ob: compuestos yéetel efecto bactericida (7, 8, 10, 11, 13a, 15, 18, 19b) yéetel compuestos yéetel efecto antibacteriano (6, 13b, 13b, 1914a). ichil leti'obe', le compuestos 7, 11, 13a yéetel 15 ku prefieren, ku exhiben actividad kíinsa'al ti' jump'éel concentración jach baja (39.06 μg leti' 100 μL).
Lajuntúul ti' le trece compuestos probados mostraron potencial xu'ullsa'al le estafilococo aureo (MRSA) resistente ti' le meticilina resistente ti' le antibióticos. Le o'olale', ku recomienda u asab cribado yéetel asab patógenos resistentes ti' le antibióticos (especialmente aislados locales ku pixiko'ob bacterias patógenas Gram-positivas yéetel Gram-negativas) yéetel levaduras patógenas, bey pruebas citotóxicas ti' Amal compuesto utia'al u evaluar u seguridad.
Xook acoplamiento molecular u realizaron utia'al u evaluar le potencial le compuestos sintetizados bey inhibidores le proteína 2a u unión le penicilina (PBP2a) ti' le estafilococo aureo resistente ti' le meticilina (MRSA). PBP2a jach jump'éel enzima clave ku táakpajal ti' le biosíntesis le pak'o' celular bacteriana, ka inhibición le enzima interfiere yéetel le formación le pak'o' celular, tu ts'ook instancia conduce ti' le lisis bacteriana yéetel u kíimile' le células1. Ya'ala'al máaxo'ob máano'ob le acoplamiento ku enumeran ti' le cuadro 4 yéetel descritos ti' asab detalle ti' le archivo datos suplementarios, ka ya'ala'al máaxo'ob máano'ob muestran u ya'ab compuestos exhibieron k'a'am afinidad u unión utia'al u PBP2a, particularmente residuos clave u ts'ono'oto' activo bey Lys 273, Lys 316, yéetel Arg 298. Le interacciones, incluyendo hidrógeno yéetel π-stacking, bino'ob jach similares ti' le aquellos ligando quinazolinona co-cristalizado (CCL), ku ye'esik u páajtalil le k'iino'oba' compuestos bey inhibidores potentes.
Le datos u acoplamiento molecular, junto yéetel uláak' parámetros computacionales, sugirieron fuertemente u inhibición PBP2a bin le mecanismo clave responsable ti' le actividad antibacteriana observada ti' le k'iino'oba' compuestos. Le puntuaciones u acoplamiento yéetel le desviación cuadrada media u mootsil (RMSD) valores revelaron asab le afinidad unión yéetel estabilidad, apoyando le hipótesis. Bix u ye'esik ti' le cuadro 4, ka' jo'op' u ya'ab compuestos mostraron ma'alo'ob afinidad unión, yaan compuestos (je'ebix, 7, 9, 10, yéetel 14) yaan ka'ach asab puntuaciones u acoplamiento u le ligando co-cristalizado, indicando u páajtal u yaantal interacciones asab k'a'ankach yéetel le residuos ts'ono'oto' activo u PBP2a. Ba'ale', le compuestos asab bioactivos 6 yéetel 13b mostraron puntuaciones u acoplamiento ligeramente asab bajas (-5.98 yéetel -5.63, respectivamente) ti' comparación yéetel le uláak' ligandos. Le je'ela' ku ya'alik kex le puntuaciones u acoplamiento páajtal utilizar u utia'al u predecir le afinidad unión, uláak' ba'ax (je'ebix, estabilidad ligando yéetel interacciones moleculares ti' le entorno biológico) xan desempeñan jump'éel ju'un clave ti' le determinación actividad antibacteriana. Notablemente, le valores RMSD ti' tuláakal le compuestos sintetizados bino'ob yáanal 2 Å, confirmando u u poses u acoplamiento le estructuralmente consistentes yéetel le conformación unión ti' le ligando co-cristalizado, apoyando asab u potencial bey potentes inhibidores PBP2a.
Kex le puntuaciones u acoplamiento yéetel le valores RMS proporcionan predicciones valiosas, le correlación ichil le k'iino'oba' ya'ala'al máaxo'ob máano'ob acoplamiento yéetel le actividad antimicrobiana ma' Mantats' jach clara ti' yáax sáasil. Kex le inhibición PBP2a jach fuertemente apoyada bey juntúul factor clave ku influye ti' le actividad antimicrobiana, Jayp'éel diferencias sugieren u uláak' propiedades biológicas xan desempeñan jump'éel ju'un Páaybe'en. Le compuestos 6 yéetel 13b tu ye'eso'ob le asab ka'anal actividad antimicrobiana, yéetel jump'éel metros u zona inhibición 4 cm yéetel le asab bajos MIC (9.7 μg leti' 100 μL) yéetel MBC (78.125 μg leti' 100 μL) valores, a pesar ti' u menores puntuaciones u acoplamiento ti' comparación yéetel le compuestos 7, 90, 14 yéetel 12 sugieren kex Le inhibición PBP2a ku yáantaj ti' le actividad antimicrobiana, ba'alo'ob bey solubilidad, biodisponibilidad yéetel dinámica interacción ti' le entorno bacteriano xan influyen ti' le actividad global. Le yoochel 11 ku ye'esik u poses u acoplamiento, indicando u ambas compuestos, páajtal yéetel puntuaciones unión relativamente bajas, láayli' táan u béeytal u interactuar yéetel residuos clave u PBP2a, potencialmente estabilizando le complejo inhibición. Le je'ela' ku ye'esik ka' jo'op' u le acoplamiento molecular proporciona importantes tuukulil yóok'ol le inhibición PBP2a, uláak' ba'ax biológicos k'a'abéet u considerados utia'al u entender plenamente le táanil antimicrobianos yóok'ol kaab xíimbal tumen ti' le k'iino'oba' compuestos.
Utilizando le ba'ax cristalina u PBP2a (PDB ID: 4CJN), u construyeron mapas interacción 2D yéetel 3D ti' le compuestos asab activos 6 yéetel 13b atracados yéetel proteína unión penicilina 2a (PBP2a) u estafilococo aureo resistente ti' le meticilina (MRSA). Le k'iino'oba' mapas comparan le patrones interacción le k'iino'oba' compuestos yéetel le ligando quinazolinona co-cristalizado (CCL) re-acoplado, destacando interacciones clave bey le enlace hidrógeno, π-apilamiento, yéetel le interacciones iónicas.
Juntúul patrón similar bin u observado utia'al u compuesto 7, ku tu ye'esaj jump'éel puntuación relativamente ka'anal u acoplamiento (-6.32) yéetel juntúul metros similar ti' le zona inhibición (3.9 cm) ti' le compuesto 10. Ba'ale', u MIC (39.08 μg leti' 100 μL) yéetel MBC (39.06 μg leti' 100 μL) bino'ob significativamente asab altas concentraciones, indicando u requieren concentraciones asab altas efecto antibacteriano. Le je'ela' ku ye'esik kex le compuesto 7 tu ye'esaj k'a'am afinidad u unión ti' xook acoplamiento, ba'ax bey le biodisponibilidad, absorción celular, jump'éel uláak' propiedades fisicoquímicas páajtal limitar u eficacia biológica. Kex le compuesto 7 tu ye'esaj propiedades bactericidas, bin menos xoknáalo'obo' ti' le inhibición tuméen bacteriano ti' comparación yéetel le compuestos 6 yéetel 13b.
Le compuesto 10 tu ye'esaj jump'éel jela'anil asab dramática yéetel le asab ka'anal puntuación u acoplamiento (-6.40), indicando k'a'am afinidad unión ti' PBP2a. Ba'ale', u kúuchil u inhibición (3.9 cm) bin comparable yéetel le compuesto 7, ka u MBC (312 μg leti' 100 μL) bin significativamente asab ka'anal u le compuestos 6, 7, yéetel 13b, indicando actividad bactericida asab t'ona'an. Le je'ela' ku ye'esik kex ma'alob predicciones u acoplamiento, le compuesto 10 bin menos xoknáalo'obo' ti' le kíinsa'al MRSA debido a uláak' ba'ax limitantes bey solubilidad, estabilidad, wa k'aak'as permeabilidad le membrana bacteriana. Le k'iino'oba' ya'ala'al máaxo'ob máano'ob apoyan le comprensión u ka' jo'op' u le inhibición PBP2a desempeña jump'éel ju'un k'a'abéet ti' le actividad antibacteriana, ma' u tsool plenamente le diferencias ti' le actividad biológica observada ichil le compuestos probados. Le jela'anilo'oba' ku ya'aliko'obe' k'a'abéet u beeta'al uláak' análisis experimentales yéetel evaluaciones biológicas taamil uti'al u jach tsolik le mecanismos antibacterianos ku táakpajalo'obo'.
Le ya'ala'al máaxo'ob máano'ob le acoplamiento molecular ti' le cuadro 4 yéetel le archivo datos suplementarios destacan le relación compleja ichil le puntuaciones acoplamiento yéetel le actividad antimicrobiana. Kex le compuestos 6 yéetel 13b yaan ti'ob menor puntuaciones u acoplamiento u le compuestos 7, 9, 10 yéetel 14, ku ye'esik le asab actividad antimicrobiana. U mapas interacción (ku ye'esik ti' le yoochel 11) indican u betpajal ichil u puntuaciones u unión asab bajas, láayli' forman enlaces hidrógeno significativos yéetel interacciones π-apilamiento yéetel residuos clave u PBP2a u páajtal u estabilizar le complejo enzima-inhibidor ti' jump'éel bix ken biológicamente beneficiosa. Kex le relativamente bajas puntuaciones u acoplamiento 6 yéetel 13b, u actividad antimicrobiana mejorada sugiere u uláak' propiedades bey solubilidad, estabilidad, yéetel absorción celular k'a'abéet u consideradas ti' conjunción yéetel le datos acoplamiento ti' le evaluar potencial inhibidor. Le je'ela' ku ye'esik u k'a'ana'anil u múuch'ik xook acoplamiento yéetel análisis antimicrobiano experimental uti'al u p'is óoltik yéetel precisión le potencial terapéutico ti' túumben compuestos.
Le k'iino'oba' ya'ala'al máaxo'ob máano'ob destacan u ka' jo'op' u le acoplamiento molecular jach jump'éel nu'ukula' nuxi' alcance utia'al u predecir le afinidad unión yéetel identificar mecanismos potenciales u inhibición, ma' k'a'ana'an confiar ti' chéen utia'al determinar le eficacia antimicrobiana. Le datos moleculares ku ya'aliko'ob u inhibición PBP2a jach jump'éel factor clave ku influye ti' le actividad antimicrobiana, ba'ale' cambios ti' le actividad biológica sugieren u uláak' propiedades fisicoquímicas yéetel farmacocinéticas k'a'abéet u optimizadas yo'osal u ma'alo'obkíinsiko'ob u eficacia terapéutica. Xook futuros k'a'abéet centrar u ti' le optimización le ba'ax química ti' le compuestos 7 yéetel 10 yo'osal u ma'alo'obkíinsiko'ob u biodisponibilidad yéetel absorción celular, asegurando u k'a'am interacciones acoplamiento ku traducen ti' actividad antimicrobiana xíimbal tumen. Uláak' xook, incluyendo bioensayos adicionales yéetel análisis relación estructura-actividad (SAR), serán críticos utia'al u asab k comprensión u bix le k'iino'oba' compuestos funcionan bey inhibidores PBP2a yéetel utia'al u ma'alo'obkíinsiko'ob agentes antimicrobianos asab eficaces.
Le compuestos sintetizados u 3-(antracen-9-il)-2-cianoacriloil cloruro 4 exhibieron jejeláas grados u actividad antimicrobiana, yéetel ya'ab compuestos demostrando inhibición significativa ti' le estafilococo aureo resistente ti' le meticilina (MRSA). Le análisis relación estructura-actividad (SAR) reveló yáantajo'ob estructurales clave subyacentes ti' le eficacia antimicrobiana ti' le k'iino'oba' compuestos.
U yaantal le ka'ap'éel múuch' acrilonitrilo yéetel antraceno demostró u crítico utia'al u ma'alo'obkíinsiko'ob u actividad antimicrobiana. Le múuch' nitrilo jach reactivo ti' le acrilonitrilo jach k'a'abéet utia'al u facilitar le interacciones yéetel le proteínas bacterianas, contribuyendo bey ti' le propiedades antimicrobianas ti' le compuesto. Le compuestos ku taasik acrilonitrilo yéetel antraceno consistentemente demostraron táanil antimicrobianos asab k'a'ankach. U aromaticidad le múuch' antraceno asab estabilizó le k'iino'oba' compuestos, potencialmente ma'alo'obkíinsiko'ob u actividad biológica.
U ts'a'abal anillos heterocíclicos tu beetaj u ma'alo'obkíinsa'al u eficacia antibacteriana ti' ya'ab derivados. Tu particular, le derivado benzotiazol 13b yéetel le derivado acrilidrazida 6 mostraron le asab actividad antibacteriana yéetel juntúul kúuchil inhibición u yan 4 cm. Le k'iino'oba' derivados heterocíclicos mostraron táanil biológicos asab significativos, indicando u le ba'ax heterocíclica desempeña jump'éel ju'un k'a'abéet ti' le táanil antibacterianos. Bey xan, pirimidinetión ti' le compuesto 9, tiopirazol ti' le compuesto 10, yéetel ts'ipit k'ab tetrazina ti' le compuesto 11 contribuyeron ti' le propiedades antibacterianas ti' le compuestos, destacando asab u k'a'ana'anil le modificación heterocíclica.
ichil le compuestos sintetizados, 6 yéetel 13b destacaron tumen u excelentes meyajo'ob antibacterianas. Le concentración inhibitoria mínima (MIC) ti' le compuesto 6 bin 9.7 μg leti' 100 μL, yéetel le concentración bactericida mínima (MBC) bin 78.125 μg leti' 100 μL, destacando u excelente Buka'aj u ba'al u tselik le estafilococo aureo (MRSA) resistente ti' le meticilina. Bey xan, le compuesto 13b yaan ka'ach jump'éel kúuchil inhibición 4 cm yéetel bajos valores MIC yéetel MBC, confirmando u potente actividad antibacteriana. Le k'iino'oba' ya'ala'al máaxo'ob máano'ob destacan le ju'uno'ob clave ti' le múuch' meyajo'ob acrilohidrazida yéetel benzotiazol ti' le determinación le bioeficacia le k'iino'oba' compuestos.
U jela'anil, le compuestos 7, 10 yéetel 14 tu ye'eso'ob jump'éel actividad antibacteriana moderada yéetel zonas inhibición ku bino'ob tak 3.65 tak 3.9 cm. Le k'iino'oba' compuestos k'a'abeto'ob concentraciones asab altas utia'al u kíinsik completamente le bacterias, bey u refleja tumen u relativamente ka'anatako'ob valores MIC yéetel MBC. Kex le k'iino'oba' compuestos bino'ob menos activos u le compuestos 6 yéetel 13b, láayli' tu ye'esaj jump'éel potencial antibacteriano significativo, sugiriendo u le incorporación fracciones acrilonitrilo yéetel antraceno ti' le ts'ipit k'ab heterocíclico contribuye ti' u efecto antibacteriano.
Le compuestos yaan ti' jejeláas modos u meyajo'ob, yane' exhiben propiedades bactericidas yéetel láak'o'ob exhiben táanil bacteriostáticos. Le compuestos 7, 11, 13a yéetel 15 ku bactericidas yéetel k'a'abet concentraciones asab bajas uti'al u kíinsik le bacterias. U jela'anil, le compuestos 6, 13b yéetel 14 ku bacteriostáticos yéetel je'el u páajtal u inhibir tuméen bacteriano ti' concentraciones asab bajas, ba'ale' k'a'abet concentraciones asab altas utia'al u kíinsik completamente le bacterias.
Tu general, le análisis relación ba'ax-actividad destaca u k'a'ana'an u introducción le restos acrilonitrilo yéetel antraceno yéetel ba'ax heterocíclicas utia'al u kaxta'al u yúuchul jump'éel actividad antibacteriana significativa. Le ba'ax ku yila'ala' ku ya'alik u ma'alo'obkíinsa'al le ba'alo'ob estructurales yéetel u xak'alta'al uláak' modificaciones yo'osal u ma'alo'obkíinsiko'ob u solubilidad yéetel u permeabilidad le membrana je'el conducir ti' le ma'alo'ob asab eficaces fármacos anti-MRSA.
Tuláakal le reactivos yéetel disolventes bino'ob purificados yéetel secados utilizando procedimientos estándar (El Gomhouria, Egipto). Le ch'aaj fusión bino'ob determinados utilizando jump'éel aparato ch'aaj fusión electrónico GallenKamp yéetel ku informan xma' corrección. Espectros infrarrojos (IR) (cm⁻1) bino'ob registrados ti' le Departamento u Química, Facultad u Ciencias, Universidad u Ain Shams utilizando pellets bromuro potasio (KBr) ti' jump'éel espectrómetro FTIR Thermo Electron Nicolet iS10 (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA).
1H NMR espectros bino'ob obtenidos ti' 300 MHz utilizando jump'éel espectrómetro GEMINI NMR (GEMINI Manufacturing & Engineering, Anaheim, CA, USA) yéetel juntúul espectrómetro BRUKER 300 MHz NMR (BRUKER Manufacturing & Engineering, Inc.). Tetrametilsilano (TMS) bin utilizado bey juntúul estándar interno yéetel sulfóxido dimetilo deuterado (DMSO-d₆). Le mediciones NMR bino'ob u realizadas ti' le Facultad u Ciencias, Universidad u El Cairo, Giza, Egipto. Le análisis elemental (CHN) u beeta'al yéetel jump'éel analizador elemental Perkin-Elmer 2400 yéetel le ba'ax ku jóok'olo'obo' yaan ti' ma'alo'ob éejenil yéetel le ba'ax ku calcularta'alo'obo'.
Juntúul mezcla ácido 3 (5 mmol) yéetel cloruro tionilo (5 ml) bin calentada ti' jump'éel wichkíil ja' ti' 65 ° C ichil 4 h. Le cloruro tionilo ku ya'abtal ku luk'sa'al tumen destilación yáanal presión reducida. Le sólido rojo resultante bin u recogido yéetel utilizado xma' asab purificación. Ch'aaj u fusión: 200-202 ° C, rendimiento: 88.5 ti chúumuk. IR (KBr, ν, cm−1): 2224 (C≡N), 1737 (C=O). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.26 (s, 1H, CH=), 7.27-8.57 (m, 9H, heteroaromatización). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 115.11 (C≡N), 124.82–130.53 (CH antraceno), 155.34, 114.93 (CH=C–C=O), 162.22 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+: 291.73111. Analista. Calculado utia'al u C18H10ClNO (291.73): C, 74.11; H, 3.46; N, 4.80. Kaxta'ab: C, 74.41; H, 3.34; N, 4.66%.
Ti' 0°C, 4 (2 mmol, 0.7 g) bin u disuelto ti' dioxano anhidro (20 ml) yéetel hidrato hidrazina (2 mmol, 0.16 ml, 80%) bin añadido gota a gota yéetel agitado ichil 1 h. Le sólido precipitado bin recogido tumen filtración yéetel recristalizado ti' etanol utia'al u ts'aik compuesto 6.
Cristales ya'ax, ch'aaj fusión 190-192°C, rendimiento 69.36%; IR (KBr) ν=3424 (NH), 2228 (C≡N), 1720 (C=O), 1621 (C=N) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.3 (br s, H, NH, exchangeable), 7.69-8.51 (m, 18H, heteroaromatic), 9.16 (s, 1H, CH=), 8.54 (s, 1H, CH=); U tojol calculado uti'al C33H21N3O (475.53): C, 83.35; H, 4.45; N, 8.84. Kaxta'ab: C, 84.01; H, 4.38; N, 8.05%.
Disolver 4 (2 mmol, 0.7 g) ti' 20 ml u solución dioxano anhidro (ku taasik Jayp'éel gotas trietilamina), añadir fenilhidrazina leti' 2-aminopiridina (2 mmol) yéetel revuelva u temperatura ambiente ichil 1 yéetel 2 h, respectivamente. Vierta le mezcla reacción ti' hielo wa ja' yéetel acidificar yéetel ácido clorhídrico diluido. Filtrar le sólido separado yéetel recristalizar u etanol utia'al u kéen p'áatak 7 yéetel recristalizar u benceno utia'al u kéen p'áatak 8.
Cristales ya'ax, ch'aaj fusión 160-162°C, rendimiento 77%; IR (KBr, ν, cm−1): 3245 (NH), 2222 (C≡N), 1691 (C=O), 1671 (C=O) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.88 (s, 1H, NH, intercambiable), 9.15 (s, 1H, CH=), 8.81 (s, 1H, CH=), 6.78-8.58 (m, 2H, 3H, heteromatic); U tojol calculado uti'al C42H26N4O2 (618.68): C, 81.54; H, 4.24; N, 9.06. Kaxta'ab: C, 81.96; H, 3.91; N, 8.91%.
4 (2 mmol, 0.7 g) bin u disuelto ti' 20 ml solución dioxano anhidro (ku taasik Jayp'éel gotas trietilamina), 2-aminopiridina (2 mmol, 0.25 g) bin u añadido yéetel le mezcla bin agitada u temperatura ambiente ichil 2 h. Le mezcla reacción bin vertida ti' ja' hielo yéetel acidificada yéetel ácido clorhídrico diluido. Le precipitado formado bin filtrado yéetel recristalizado u benceno, ts'áaik cristales ya'ax u 8 yéetel juntúul ch'aaj fusión 146-148 ° C yéetel juntúul rendimiento 82.5 ti chúumuk; espectro infrarrojo (KBr) ν: 3148 (NH), 2222 (C≡N), 1665 (C=O) cm−1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8.78 (s, H, NH, exchangeable), 9.14 (s, 1H, CH=), 7.36-8.55 (m, 13H, heteroaromatization); Calculado utia'al u C23H15N3O (348.38): C, 79.07; H, 4.33; N, 12.03. Kaxta'ab: C, 78.93; H, 3.97; N, 12.36%.
Le compuesto 4 (2 mmol, 0.7 g) bin u disuelto ti' 20 ml u dioxano tikin (ku taasik Jayp'éel gotas trietilamina yéetel 2 mmol u tiourea leti' semicarbazida) yéetel calentado yáanal reflujo ichil 2 h. Le disolvente bin u evaporado ti' vacío. Le residuo bin recristalizado u dioxano utia'al u ts'aik jump'éel mezcla.